Omocisteina alta: valori normali, cause e cosa fare

L'omocisteina è un amminoacido che l'organismo produce dalla metionina, introdotta con le proteine della dieta. Non è fatta per accumularsi: viene subito riciclata grazie ai folati (B9), alla vitamina B12 e alla B6. Quando una manca, l'omocisteina sale: è l'iperomocisteinemia, cioè l'«omocisteina alta». Qui trovi i valori normali, le cause, il ruolo della mutazione MTHFR e una distinzione che quasi tutte le pagine trascurano: l'omocisteina alta è associata al rischio cardiovascolare, ma abbassarla con le vitamine B non riduce infarti e ictus. Leggi anche vitamina B12 e folati, dentro gli esami delle vitamine.

In breve

• È un amminoacido solforato derivato dalla metionina; il suo riciclo dipende da folati (B9), B12 e B6.¹
• Valori indicativi a digiuno: 5–12 µmol/L secondo l'ISS; molti laboratori italiani la considerano alta sopra 16 µmol/L, con fasce 16–30, 31–100 e > 100 µmol/L.¹²
• La causa più frequente è una carenza vitaminica; seguono insufficienza renale, ipotiroidismo, farmaci, fumo, età e sesso maschile.¹²
• È un fattore di rischio associato a malattie cardiovascolari e trombosi, ma i grandi studi in cui è stata abbassata con vitamine B non hanno ridotto infarti, ictus né mortalità.³⁴
• La mutazione MTHFR C677T è un polimorfismo comune (TT nel 29,4% di donatori di sangue italiani): non se ne raccomanda la ricerca di routine.⁵⁶
• Attenzione alla pre-analitica: se il plasma non viene separato in fretta, l'omocisteina sale artificialmente nella provetta.⁷

Che cos'è l'omocisteina?

L'omocisteina è «un amminoacido presente nell'organismo in quantità molto piccole», che deriva dal metabolismo della metionina, introdotta con carne, uova, latte, pesce e legumi.¹² Il corpo non la conserva: la ricicla lungo due vie. La prima la rimetila in metionina e richiede folati (B9) e vitamina B12; la seconda la trasforma in cisteina grazie alla vitamina B6. In queste reazioni interviene un enzima molto cercato in rete, la MTHFR (metilentetraidrofolato reduttasi).

Se una di queste vitamine manca, o se un enzima lavora più lentamente, l'omocisteina si accumula nel sangue. Un valore alto è quindi un segnale che orienta verso una carenza vitaminica o un problema metabolico — non una malattia in sé.

Omocisteina non è cisteina. Questa guida riguarda l'omocisteina totale plasmatica.

Perché si misura l'omocisteina

Non è un esame di routine. Secondo l'ISS serve soprattutto a individuare una carenza di vitamina B12 o di folati anche prima dei sintomi, a valutare il rischio cardiovascolare dopo un evento cardiaco e a indagare errori congeniti del metabolismo come l'omocistinuria.¹ Nel primo caso accompagna spesso emocromo e MCV, che si alza nelle carenze; nel secondo affianca — senza sostituirli — i marcatori del profilo lipidico, dal colesterolo LDL alla lipoproteina(a).

C'è poi un contesto specialistico: trombosi e complicanze ostetriche. Le linee guida SISET includono l'omocisteina tra i test dello screening di trombofilia, accanto ad antitrombina, proteina C e S, fattore V Leiden, variante G20210A della protrombina e anticorpi antifosfolipidi.⁶ Si affianca agli esami della coagulazione e al D-dimero.

Bisogna essere a digiuno?

Sì. L'ISS raccomanda 10–12 ore di digiuno, riposo e niente fumo per almeno 15 minuti prima del prelievo; le stesse indicazioni sono riportate da Humanitas.¹² Il motivo: un pasto ricco di proteine — quindi di metionina — fa salire l'omocisteina in modo transitorio.

La trappola pre-analitica: il campione va trattato in fretta

È l'aspetto più sottovalutato dell'esame, e spiega perché due prelievi possono dare risultati diversi senza che sia cambiato nulla in te.

Dopo il prelievo i globuli rossi continuano a rilasciare omocisteina nel plasma: se la provetta resta a temperatura ambiente prima della centrifugazione, il valore sale artificialmente. Uno studio milanese lo ha quantificato: nel sangue raccolto in EDTA e lasciato a temperatura ambiente l'omocisteina plasmatica aumenta del 38% dopo 6 ore; l'artefatto si riduce con un anticoagulante diverso (citrato acido-destrosio) e si annulla mettendo subito il campione in ghiaccio. Una volta separato, il plasma è invece stabile per 72 ore.⁷

Un valore lievemente alto ottenuto dove il trasporto verso il laboratorio è lungo va quindi preso con prudenza: prima di allarmarsi per un 14 o un 17 µmol/L, ripetilo.

Valori normali di omocisteina

Valori indicativi nell'adulto per l'omocisteina totale plasmatica a digiuno. Fai riferimento al tuo referto.

Le fonti non coincidono, ed è giusto saperlo. L'ISS indica valori normali di 5–12 µmol/L;¹ Humanitas considera l'omocisteina alta oltre 16 µmol/L;² altri laboratori pongono il limite a 15. Non è una contraddizione: dipende dal metodo analitico e dalla popolazione di riferimento. Tra 12 e 16 µmol/L si è in una zona grigia, da leggere nel contesto. I valori sono inoltre più alti negli uomini e crescono con l'età.

Interpretare i risultati

Omocisteina alta: le cause

Un'omocisteina alta non è una malattia: è un risultato che chiede di cercarne la causa.

• Carenza di vitamine del gruppo B — folati (B9), B12 e, più raramente, B6: è la causa numero uno, e l'ISS ricorda che valori elevati possono indicare malnutrizione o un deficit di B12 e folati.¹ Da qui l'utilità di dosarla con vitamina B12 e folati.
• Insufficienza renale — i reni la eliminano: se filtrano meno, sale. Si valuta con creatinina, cistatina C ed esami renali.
• Ipotiroidismo — da controllare con TSH, FT4 e gli esami della tiroide.
• Infiammazione e disturbi intestinali (gastriti, malassorbimento), che riducono l'assorbimento delle vitamine.²
• Età, sesso maschile, fumo, caffè, alcol, alimentazione squilibrata, alcuni farmaci; molto più raramente una malattia ereditaria.²¹

Omocisteina alta e cuore: associazione non vuol dire causa

È il punto centrale di questa scheda, e quello su cui la maggior parte delle pagine si ferma a metà strada.

Il dato osservazionale è vero. Chi ha l'omocisteina alta presenta, in media, più eventi cardiovascolari e trombotici: infarto, arteriopatia periferica, ictus ischemico.² È così che il test è entrato nella pratica.

Ma l'esperimento è stato fatto, e ha dato l'esito opposto. Se l'omocisteina fosse la causa del danno, abbassarla dovrebbe proteggere. Grandi studi randomizzati hanno somministrato per anni acido folico e vitamine B a decine di migliaia di persone ad alto rischio. In HOPE-2 (5 522 pazienti, 5 anni) gli eventi cardiovascolari maggiori non sono diminuiti (rischio relativo 0,95; IC 95% 0,84–1,07).⁸ In SEARCH (12 064 sopravvissuti a infarto, quasi 7 anni) l'omocisteina è calata del 28% senza alcun effetto su eventi vascolari, ictus o mortalità.⁴ In NORVIT (3 749 pazienti dopo infarto) il gruppo con folati + B12 + B6 ha mostrato perfino una tendenza a un aumento del rischio: gli autori concludono che un trattamento simile non dovrebbe essere raccomandato.⁹ La revisione Cochrane (12 studi, ~48 000 partecipanti) conferma il quadro.³

Come leggerlo, allora? L'omocisteina alta resta un indicatore utile: dice che qualcosa non va nel metabolismo delle vitamine B, nei reni o nella tiroide, e quelle cause vanno corrette perché contano di per sé — una carenza di B12 non trattata dà anemia e danni neurologici. Ma non è una cifra da abbassare per proteggere il cuore: quella strada è stata testata e non funziona. Ogni supplementazione si decide con il medico, non in base a un referto.

La mutazione MTHFR: un polimorfismo comune, non una condanna

In Italia la MTHFR è forse il test genetico più richiesto, e più frainteso.

È una variante frequente, non una malattia rara. In uno studio su 197 donatori di sangue del Molise i genotipi del polimorfismo C677T erano: 20,8% CC, 49,8% CT (eterozigoti) e 29,4% TT (omozigoti).⁵ Quasi otto su dieci portavano almeno una copia della variante: un tratto così diffuso in donatori sani non può essere, di per sé, patologico.

Cosa fa davvero. Rende l'enzima meno efficiente, quindi alza l'omocisteina e abbassa i folati — tanto più quanto più basso è l'apporto di folati. Nello stesso studio omocisteina e folati differivano significativamente tra i genotipi, passando da CC a TT.⁵ Il vero cofattore modificabile è l'alimentazione, non il gene.

Perché non si cerca di routine. Le linee guida SISET sono esplicite: non ci sono evidenze sufficienti per includere i polimorfismi C677T o A1298C nello screening di trombofilia.⁶ Un documento di medicina interna italiana è ancora più netto: la mutazione «non ha alcun impatto sul TEV [tromboembolismo venoso] indipendente dai livelli di omocisteina e non andrebbe pertanto ricercata».¹⁰ Se sei eterozigote od omozigote, il referto non descrive una malattia.

Iperomocisteinemia grave e omocistinuria

I valori davvero estremi — spesso oltre 100 µmol/L — non dipendono dalla dieta ma da errori congeniti del metabolismo, in primo luogo l'omocistinuria: malattie rare, che si manifestano nell'infanzia e coinvolgono occhi, scheletro, sistema nervoso e vasi.

In Italia lo screening neonatale esteso, reso obbligatorio dalla Legge 167/2016 e inserito nei LEA, prevede un prelievo capillare in tutti i neonati tra le 48 e le 72 ore di vita e ricerca, oltre alle tre malattie storiche, altre 49 patologie metaboliche, tra cui le aminoacidopatie — la famiglia dell'omocistinuria.¹¹ Per questo, in un adulto, la diagnosi è eccezionale.

Omocisteina, gravidanza e fertilità

Una risposta onesta: l'omocisteina non è un test di fertilità, e nessuno studio autorizza a promettere che abbassarla faccia concepire.

Le raccomandazioni SISET sullo screening di trombofilia in gravidanza (revisione 2008) includono l'omocisteina quando lo screening è indicato, ma lo sconsigliano nelle donne asintomatiche senza storia familiare di tromboembolismo venoso, e in quelle con sola storia familiare di complicanze ostetriche; sconsigliano anche di ripetere i test in gravidanza, perché i risultati sono difficili da interpretare. Nelle donne con iperomocisteinemia che hanno sospeso l'acido folico dopo la 12ª settimana è invece utile ripetere il dosaggio nel terzo trimestre, ed è suggerita la prosecuzione della terapia con folati per tutta la gravidanza.⁶ Sono situazioni selezionate, definite dallo specialista.

Omocisteina bassa

Un'omocisteina bassa non è generalmente un problema: riflette un buon stato in folati e B12 o la gravidanza, in cui i valori scendono fisiologicamente. Di norma non richiede provvedimenti.

Fattori che influenzano il risultato

• lo stato in folati (B9), B12 e B6 — il fattore principale;¹
• funzionalità renale, tiroide, età, sesso, fumo, alcol, caffè, alimentazione squilibrata, alcuni farmaci;²
• il polimorfismo MTHFR, soprattutto con folati bassi;⁵
• il digiuno e — spesso decisivo — la rapidità con cui il campione viene trattato.⁷

Progressi recenti della ricerca

Secondo pubblicazioni indicizzate su PubMed:

• Abbassarla non protegge il cuore: la revisione Cochrane su ~48 000 partecipanti non rileva riduzione di infarti, ictus né mortalità.³ (Martí-Carvajal AJ et al., Cochrane Database Syst Rev, 2015 — DOI.)
• Nemmeno in prevenzione secondaria: SEARCH, HOPE-2 e NORVIT concordano.⁴⁸⁹ (Armitage JM et al., JAMA, 2010 — DOI ; Lonn E et al., NEJM, 2006 — DOI ; Bønaa KH et al., NEJM, 2006 — DOI.)
• Il test MTHFR resta senza indicazione di routine.¹² (Hickey SE et al., Genet Med, 2013 — DOI.)
• La qualità del prelievo conta: +38% in 6 ore a temperatura ambiente.⁷ (Zighetti ML et al., Clin Chem Lab Med, 2004 — DOI.)

Questi risultati riguardano diagnosi e ricerca; non autorizzano automedicazione e non sostituiscono il parere del medico.

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Domande frequenti

Quali sono i valori normali di omocisteina? Secondo l'ISS 5–12 µmol/L a digiuno. Molti laboratori italiani considerano il valore alto oltre 16 µmol/L; tra 12 e 16 si è in una zona grigia. Gli intervalli variano da laboratorio a laboratorio.

Che cosa significa avere l'omocisteina alta? Nella grande maggioranza dei casi una carenza di folati, B12 o B6. Poi: insufficienza renale, ipotiroidismo, disturbi intestinali, fumo, età, farmaci, o il polimorfismo MTHFR. È un segnale che chiede di cercare la causa, non una diagnosi; e un'elevazione moderata non dà sintomi.

Come si abbassa l'omocisteina, e serve farlo? Si corregge la causa: colmare una carenza confermata di folati, B12 o B6 fa scendere il valore. Ma abbassare l'omocisteina non ha dimostrato di ridurre infarti e ictus — lo mostrano HOPE-2, NORVIT, SEARCH e la Cochrane. Si cura la carenza, non il numero, e ogni supplementazione va decisa con il medico. La prevenzione cardiovascolare passa da pressione, colesterolo, fumo, glicemia e movimento.

Ho la mutazione MTHFR: devo preoccuparmi? No. È un polimorfismo comune: in donatori di sangue italiani circa il 30% era omozigote TT. Né SISET né l'ACMG ne raccomandano la ricerca di routine. Contano il valore dell'omocisteina e lo stato in folati, non il genotipo.

Omocisteina, gravidanza e fertilità? L'omocisteina non è un test di fertilità. SISET la include nello screening di trombofilia solo quando lo screening è indicato. In gravidanza i valori scendono fisiologicamente; il tema dei folati va affrontato con il ginecologo.

L'omocisteina alta indica un tumore? No. Non è un marcatore tumorale: parla di vitamine, reni, tiroide e genetica.

Da ricordare

L'omocisteina è un amminoacido riciclato grazie a folati (B9), B12 e B6: un valore alto è soprattutto il segnale di una carenza vitaminica, o di un problema renale, tiroideo o genetico. Ricorda gli ordini di grandezza (5–12 µmol/L secondo l'ISS, «alta» oltre 16 µmol/L per molti laboratori italiani), che il campione va trattato in fretta, e la distinzione che conta: l'omocisteina alta è associata al rischio cardiovascolare, ma abbassarla con le vitamine B non ha ridotto infarti e ictus. Non è un marcatore tumorale, e la mutazione MTHFR è una variante comune. Conta l'insieme del tuo profilo, ed è ciò che offre AI DiagMe, in aggiunta al parere del tuo medico.

Fonti

Fonti istituzionali italiane e pubblicazioni scientifiche (PubMed) utilizzate per questa guida:

Footnotes

1. Istituto Superiore di Sanità — ISSalute, Esame dell'omocisteina: quando e perché farlo : ruolo di B6, B12 e folati, valori normali 5–12 µmol/L, digiuno di 10–12 ore, riposo e astensione dal fumo per 15 minuti, indicazioni al test. issalute.it ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸ ↩⁹ ↩¹⁰

2. Humanitas — Omocisteina e Omocisteina alta: quali sono i rischi? : origine dalla metionina, soglia di 16 µmol/L e fasce 16–30, 31–100 e > 100 µmol/L, cause (carenze di folati/B12/B6, infiammazione, disturbi intestinali, età, fumo), associazione con infarto, arteriopatia periferica e ictus ischemico. humanitas.it · humanitas-care.it ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸ ↩⁹

3. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev, 2015. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³

4. Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, et al. (SEARCH Collaborative Group). Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA, 2010. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³

5. Zappacosta B, Graziano M, Persichilli S, Di Castelnuovo A, Mastroiacovo P, Iacoviello L. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and A1298C polymorphisms: genotype frequency and association with homocysteine and folate levels in middle-southern Italian adults. Cell Biochem Funct, 2014. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

6. SISET — Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi, Screening di trombofilia e indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza (linea guida, ultima revisione maggio 2008) : test da includere nello screening, esclusione dei polimorfismi C677T e A1298C della MTHFR per evidenze insufficienti, screening sconsigliato nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV, gestione dell'iperomocisteinemia in gravidanza. siset.org ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

7. Zighetti ML, Chantarangkul V, Lombardi R, Lecchi A, Cattaneo M (Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano). Effects of some pre-analytical conditions on the measurement of homocysteine and cysteine in plasma. Clin Chem Lab Med, 2004. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

8. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. (HOPE-2). Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med, 2006. PubMed · DOI ↩ ↩²

9. Bønaa KH, Njølstad I, Ueland PM, et al. (NORVIT Trial Investigators). Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2006. PubMed · DOI ↩ ↩²

10. Rossetto V, Moretti V (UOC Medicina interna, ospedale S. Antonio di San Daniele del Friuli) — Usi ed abusi dello screening per trombofilia ereditaria, FADOI (Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti) : «Polimorfismo del gene MTHFR C677T e A1298C: la mutazione genetica non ha alcun impatto sul TEV indipendente dai livelli di omocisteina e non andrebbe pertanto ricercata». fadoi.org ↩

11. Ospedale Pediatrico Bambino Gesù — Screening neonatale esteso : Legge 167/2016 e DM 13 ottobre 2016, inserimento nei LEA, prelievo capillare tra le 48 e le 72 ore di vita, estensione con altre 49 patologie metaboliche tra cui le aminoacidopatie, centri di riferimento per la conferma diagnostica. ospedalebambinogesu.it ↩

12. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med, 2013. PubMed · DOI ↩