Homocisteína alta: causas, valores normales y riesgo

La homocisteína es un aminoácido azufrado que su cuerpo fabrica al transformar la metionina de la dieta. Se recicla gracias a tres vitaminas del grupo B: el ácido fólico (B9), la vitamina B12 y la vitamina B6. Si una falta, sube: es la hiperhomocisteinemia. Aquí verá los valores normales —que en España cambian mucho según el hospital—, qué significa una homocisteína alta, por qué el tubo viaja en hielo y algo que casi nadie dice: bajar la cifra con vitaminas no ha demostrado prevenir el infarto. Suele pedirse con el estudio de coagulación y el análisis de vitaminas.

En resumen

• Se recicla con folato, B12 y B6: cuando una falta, sube. Es un marcador vitamínico antes que cardiovascular.¹²
• No hay un valor normal español único: Getafe informa 3,2-10,7 µmol/l; el Clínic, 0-15 hasta los 70 años y 0-20 por encima; el Río Hortega separa por sexo, 5,46-16,2 en hombres y 4,4-13,6 en mujeres.¹³⁴
• El tubo es el mayor problema técnico: los hematíes siguen fabricándola dentro. Getafe exige hielo inmediato, el test «dentro de 20-30 minutos tras la venopunción» y rechaza la muestra si se rompe la cadena de frío.¹
• La asociación cardiovascular es real; la causalidad, no. Cochrane (15 ensayos, 71.422 personas) no halló diferencia en infarto ni mortalidad al bajarla con vitaminas B; sí una reducción pequeña del ictus.⁵ La Sociedad Española de Arteriosclerosis la sitúa entre los biomarcadores que «no tienen justificación clínica» para estimar el riesgo.⁶
• El test del MTHFR se vende como cribado de riesgo y no lo es: el American College of Medical Genetics concluye que no debe pedirse en el estudio de trombofilia.⁷
• La homocistinuria lleva años en el cribado neonatal de la prueba del talón, hoy con 21 enfermedades.⁸

Qué es la homocisteína y por qué sube

Aparece cuando el cuerpo demetila la metionina, el aminoácido de la carne, el pescado, los huevos y los lácteos. Tiene dos salidas: la remetilación a metionina, que necesita folato y B12 y en la que trabaja la enzima MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa), y la transulfuración a cisteína, que depende de la B6.¹³

Si falta una vitamina, o una enzima trabaja peor, deja de reciclarse y se acumula. Getafe lo dice sin rodeos: sirve «para determinar si un individuo presenta un déficit de vitamina B12 o de folato», y «puede ya estar elevada antes de que se alteren el folato y la vitamina B12».¹

Por qué le piden una homocisteína

No es una prueba de rutina. En España se pide sobre todo para desempatar un déficit vitamínico dudoso: cuando la vitamina B12 sale en zona límite, la homocisteína y el ácido metilmalónico ayudan a decidir. También ante una trombosis sin causa aparente o la sospecha de enfermedad hereditaria.¹²

Lo que no es lo escribe Getafe: para el riesgo cardiovascular «no se recomienda todavía su evaluación de manera rutinaria, contrariamente a como se procede con el colesterol total».¹ Ahí mandan el perfil lipídico, el colesterol LDL y, a veces, la lipoproteína(a).

¿Hay que estar en ayunas? Y por qué el tubo va en hielo

Los tres catálogos no coinciden: el Clínic exige 8 horas, Getafe habla de «un ayuno de entre 10 y 12 horas» y el Río Hortega no menciona preparación alguna.³¹⁴ Siga la instrucción de su laboratorio.

Lo delicado viene después de la extracción, y casi ninguna web lo explica. Getafe lo redacta así: «la síntesis de homocisteína puede tener lugar en los eritrocitos después de la toma de muestra». Por eso exige «colocar inmediatamente en hielo» hasta unos 4 °C, centrifugar en frío y «realizar el test dentro de 20-30 minutos tras la venopunción»; entre sus criterios de rechazo figura la «ruptura en la cadena de frío o retraso en el envío», y la clasifica en primaria como «prueba de extracción hospitalaria».¹

Los otros dos son menos exigentes: el Clínic pide «muestra congelada» y rechaza la hemolizada, pero no publica plazo máximo; el Río Hortega indica «plasma frío» y tubo de EDTA, sin plazo ni temperatura.³⁴ Traducido: si el tubo espera al transporte, el resultado puede salir falsamente alto.

Valores normales de homocisteína

La unidad es siempre µmol/l, pero los límites divergen tanto que un mismo resultado cambia de sentido según el hospital.

Una homocisteína de 14 µmol/l es normal en Barcelona y en un varón de Valladolid, y claramente alta en Getafe. Ninguno se equivoca: usan técnicas y poblaciones distintas. Y un detalle revelador: Getafe es el único que declara el origen de sus límites, y son dos publicaciones extranjeras de 1993 y 1997.¹ No son «los valores españoles»: un intervalo de referencia es una convención, no una frontera biológica.

Por encima, la literatura distingue la hiperhomocisteinemia moderada (15-30 µmol/l), «un predictor modesto» del riesgo, de las intermedias o graves (> 30 µmol/l), con trombosis frecuentes y casi siempre por déficit de B12 o folato o por un trastorno hereditario.²

Cómo interpretar sus resultados

Homocisteína alta: las causas reales

• Déficit de folato, B12 o B6, la causa más frecuente y la más fácil de corregir. En el déficit de B12 suben la homocisteína y el ácido metilmalónico; en el de folato, solo la homocisteína. Mire el volumen corpuscular medio del hemograma.
• Insuficiencia renal, la causa mayor y la más olvidada: el riñón la elimina.¹⁹ Mire su filtrado glomerular, su creatinina y, si hay dudas, la cistatina C.
• Hipotiroidismo: mire su TSH y sus hormonas tiroideas.
• Medicamentos. Getafe cita metotrexato, carbamazepina, fenitoína, óxido nitroso y otros anticonvulsivantes, que además interfieren con la determinación.¹ Y uno que casi nunca se menciona: el fenofibrato, cuya ficha técnica española recoge el «aumento de los niveles de homocisteina en sangre» entre las reacciones adversas —en el estudio FIELD, 6,5 μmol/l de media, «reversible al suspender el tratamiento».¹⁰
• Edad, sexo y tabaco: las cifras «son más bajas en mujeres que en varones» y aumentan tras la menopausia.¹

Homocisteína alta y corazón: asociación sí, causa no

La homocisteína alta se asocia a más enfermedad arterial: Getafe cita estudios en los que subir 5 µmol/l equivalía, en riesgo coronario, a subir 0,5 mmol/l el colesterol.¹ Pero asociación no es causa: la revisión Cochrane más reciente reunió 15 ensayos y 71.422 participantes tratados con B6, B9 o B12 y no halló, frente a placebo, ninguna diferencia en infarto (RR 1,02; IC 95 % 0,95-1,10) ni en mortalidad (RR 1,01; 0,96-1,06), con evidencia de alta calidad.⁵

Y aquí está el matiz que no hay que borrar. Esa misma revisión encontró, también con alta calidad, una reducción pequeña pero real del ictus: 4,3 % frente a 5,1 %, RR 0,90 (0,82-0,99), en 10 ensayos y 44.224 participantes.⁵ Un metaanálisis de 21 ensayos y 115.559 participantes repitió la cifra para el ácido fólico, con el beneficio concentrado en los países que no enriquecen la harina (RR 0,83) y ausente donde sí (RR 1,04).¹¹ España no fortifica obligatoriamente la harina.¹²

La posición española es explícita. Los Estándares SEA 2022 para el control global del riesgo cardiovascular incluyen la homocisteína entre los biomarcadores que «no han sido incorporados a la rutina clínica por no aportar información adicional relevante del RCV en un paciente concreto» y que «no tienen justificación clínica ya que no aumentan la capacidad predictora de episodios respecto del systematic coronary risk evaluation (SCORE) europeo».⁶ Ojo al alcance: no sirve para estimar su riesgo cardiovascular, lo que no significa que la prueba no sirva para nada.

Las fuentes ni siquiera coinciden entre sí: Getafe la llama «un importante factor predictivo» y unas líneas después dice que «no se recomienda todavía su evaluación de manera rutinaria»;¹ MedlinePlus niega todo efecto sobre el infarto y el ictus.¹³ La SEA es la que no deja margen.

El MTHFR y la «metilación»: qué valen esos tests

Buscar «homocisteína alta» en internet lleva enseguida a tests de MTHFR y a discursos sobre la «metilación», casi siempre con un suplemento al lado. El polimorfismo C677T es frecuente en la población general y se asocia a folato algo más bajo y homocisteína algo más alta. Pero la guía del American College of Medical Genetics es explícita: los metaanálisis recientes han desmentido la asociación entre hiperhomocisteinemia y riesgo coronario y entre el polimorfismo MTHFR y el tromboembolismo venoso, así que el test «tiene una utilidad clínica mínima y, por tanto, no debería pedirse como parte de una evaluación rutinaria de trombofilia».⁷

¿Y en España? Un artículo de Progresos de Obstetricia y Ginecología, la revista de la SEGO, lo dice igual: la mutación «no ha demostrado relación con el riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa, por lo que actualmente no se incluye en el concepto de trombofilia».¹⁴ No pudimos consultar el registro «No Hacer» de GuíaSalud —su portal no respondía—, así que no afirmamos que no haya otra posición española. Donde sí hay genética seria es en las enfermedades metabólicas hereditarias: el Clínic ofrece un «estudio de los genes del metabolismo de la metionina y de la homocisteína» por secuenciación masiva.¹⁵ Nada que ver con un panel comercial de «metilación».

Homocisteína baja, y un dato que sí cambia decisiones

Una homocisteína baja no es un problema: refleja buen estado de folato y B12, suplementación o embarazo, en el que desciende de forma normal.

Lo contrario sí cambia decisiones. En el registro CIMA de la AEMPS, 150 fichas técnicas citan la hiperhomocisteinemia en su sección 4.3, la de contraindicaciones, y las 150 son anticonceptivos hormonales combinados: la de Yasmin los contraindica ante «predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos».¹⁶ Si la tiene y usa la píldora combinada, hable con su médico.

La homocistinuria y la prueba del talón

La homocistinuria clásica (déficit de cistationina beta-sintasa) es rara pero grave: los casos severos debutan en la infancia con luxación del cristalino, dificultades de aprendizaje y alteraciones esqueléticas; los leves aparecen en el adulto como un tromboembolismo. Las guías internacionales piden mantenerla por debajo de 100 µmol/l.¹⁷

En España se busca al nacer, y lo comprobamos en el BOE: la Orden SND/356/2026 lista las enfermedades del cribado neonatal en «prueba de talón», y la homocistinuria (HCN) es el apartado 3.3.1.10 de un total de 21, ya presente antes de la reforma.⁸

Factores que influyen en el resultado

El estado de folato, B12 y B6; la función renal; la tiroides; la edad, el sexo y el tabaco; los medicamentos; la genética; y, sobre todo, el manejo del tubo. Getafe añade dos interferencias: la S-adenosil-metionina da «niveles falsamente elevados» y los anticuerpos heterofílicos alteran el inmunoensayo.¹

Avances recientes

• La distinción que ordena la controversia. Una revisión de 2023 subraya que los ensayos de reducción se hicieron en hiperhomocisteinemia moderada, no intermedia ni grave: en una serie de pacientes cardiovasculares, el 84 % tenía una elevación intermedia o mayor, bien evaluada solo en la mitad de los casos.²
• El ictus, revisado en 2024. El mayor metaanálisis sobre ácido fólico e ictus (21 ensayos, 115.559 participantes) confirma un 10 % menos de ictus, concentrado en los países sin harina enriquecida.¹¹

Esta información es divulgativa y no sustituye la valoración de su médico.

Que le interpreten la homocisteína en su contexto

Una homocisteína no se lee nunca sola: depende de su vitamina B12, de su ácido fólico, de su riñón, de su tiroides y de cómo se procesó el tubo.

👉 AI DiagMe interpreta sus análisis —de sangre, orina o heces— en su contexto y en lenguaje claro. Es un servicio informativo que no emite diagnósticos y complementa, sin sustituirla, la opinión de su médico.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa tener la homocisteína alta? Casi siempre, que le falta folato, B12 o B6, o que el riñón no la elimina bien. También la elevan el hipotiroidismo, el tabaco, la edad y algunos medicamentos. Es un aviso para buscar la causa.

¿Cuál es el valor normal de la homocisteína? Depende del laboratorio: 3,2-10,7 µmol/l en Getafe, 0-15 hasta los 70 años en el Clínic, y 5,46-16,2 (hombres) o 4,4-13,6 (mujeres) en el Río Hortega.

¿Es peligrosa la homocisteína alta para el corazón? Está asociada a más enfermedad arterial, pero los ensayos que la bajaron con vitaminas B no redujeron los infartos ni la mortalidad; sí algo el ictus. La Sociedad Española de Arteriosclerosis no la considera útil para estimar el riesgo.⁶

¿Cómo bajar la homocisteína? Corrigiendo la causa: si hay déficit de folato, B12 o B6, tratarlo baja la cifra. Se trata la carencia porque importa, no el número. La pauta la decide su médico, y un folato bajo nunca se corrige sin mirar la B12.

¿Sirve de algo hacerse el test del MTHFR? En el estudio de trombofilia, no: el ACMG concluye que su utilidad clínica es mínima y la revista de la SEGO señala que ya no entra en ese concepto. Desconfíe de los paquetes de «metilación» vendidos con suplementos.

¿Una homocisteína alta significa cáncer? No. No es un marcador tumoral. Habla de vitaminas, de riñón, de tiroides y de genética.

Puntos clave

La homocisteína es, ante todo, un espejo de su estado en folato, B12 y B6 y de su función renal. En España no hay un valor normal único —tres hospitales públicos publican tres intervalos distintos y solo uno declara de dónde los saca— y el resultado es muy sensible al manejo del tubo. Sobre el corazón hay que decir las dos cosas: bajar la cifra con vitaminas B no ha evitado infartos, aunque sí reduzca algo el ictus. Y ni el test del MTHFR ni la propia homocisteína sirven como cribado de riesgo cardiovascular. Cuenta el conjunto, y eso es lo que hace AI DiagMe, como complemento —nunca sustituto— de su médico.

Fuentes

Fuentes oficiales españolas, catálogos de laboratorios públicos y publicaciones científicas verificadas en PubMed:

Footnotes

1. Pascual Durán T — Homocisteína en plasma, catálogo general del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario de Getafe (SERMAS, Madrid), sección «Bioquímica general en sangre», emitido el 11 de marzo de 2018, última actualización de 11 de agosto de 2019. Inmunoensayo competitivo quimioluminiscente; unidades µmol/L; valores de referencia 3,2-10,7 µmol/L, con origen declarado de esos límites: Ueland PM, Refsum H, Stabler SP et al., Clin Chem 1993;39:1764-79, y Nehler MR, Taylor LM, Porter JM, Cardiovasc Pathol 1997;6:1-9. Preparación: «es posible que se indique mantener un ayuno de entre 10 y 12 horas». Espécimen: sangre, mínimo 2 mL, «mantener siempre en frío», «colocar inmediatamente en hielo para conseguir una temperatura de unos 4 °C», «enviar urgentemente al laboratorio, pues se debe realizar el test dentro de 20-30 minutos tras la venopunción»; criterios de rechazo: «errores en la identificación» y «ruptura en la cadena de frío o retraso en el envío al laboratorio». Muestra: plasma con EDTA, «centrifugar en frío (4 ºC)», «es importante separar el plasma de las células lo antes posible después de la recogida de la muestra, debido a que la síntesis de homocisteína puede tener lugar en los eritrocitos después de la toma de muestra». Interferencias declaradas: S-adenosil-metionina («niveles falsamente elevados»), metotrexato, carbamazepina, fenitoína, óxido nitroso, otros anticonvulsivos y triacetato 6-azauridina, y anticuerpos heterofílicos. Catálogo según ámbito: atención primaria, «prueba de extracción hospitalaria, ya que debe extraerse en frío». Interpretación del laboratorio: aumento de 5 µmol/L asociado a una razón de probabilidad de enfermedad coronaria de 1,6 en hombres y 1,8 en mujeres, «el mismo incremento de riesgo que un aumento de 0,5 mmol/l de colesterol»; elevación en la enfermedad renal crónica «debido a la incapacidad del riñón para eliminar la Hcy de la sangre»; indicación «para determinar si un individuo presenta un déficit de vitamina B12 o de folato», señalando que «puede ya estar elevada antes de que se alteren el folato y la vitamina B12»; y sobre el uso en riesgo cardiovascular, «su utilidad con este propósito es controvertida» y «no se recomienda todavía su evaluación de manera rutinaria, contrariamente a como se procede con el colesterol total». labgetafe.com ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸ ↩⁹ ↩¹⁰ ↩¹¹ ↩¹² ↩¹³ ↩¹⁴ ↩¹⁵ ↩¹⁶

2. Guéant JL, Guéant-Rodriguez RM, Oussalah A, et al. Hyperhomocysteinemia in Cardiovascular Diseases: Revisiting Observational Studies and Clinical Trials. Thrombosis and Haemostasis, 2023;123(3):270-282. Distingue la hiperhomocisteinemia moderada (15-30 µmol/L), «un predictor modesto del riesgo cardiovascular», de las formas intermedias o graves (> 30 µmol/L), con manifestaciones tromboembólicas frecuentes y ligadas a trastornos hereditarios o a déficit de B12 y folato; señala que los ensayos de reducción se hicieron solo en la forma moderada, y que en una serie de pacientes cardiovasculares el 84 % presentaba una elevación intermedia o mayor, correctamente evaluada solo en la mitad de los casos y relacionada con déficit de B12 o folato o enfermedad de Biermer en el 55 % de ellos. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

3. Centre de Diagnòstic Biomèdic, Hospital Clínic de Barcelona — Homocisteína basal, plasma, catálogo de prestaciones (código tarifario 50243, LOINC 13965-9), prestación modificada el 03/03/2025. Inmunoensayo; plazo de entrega 2 días; espécimen plasma con EDTA, tratamiento preanalítico «centrifugar a 3000 rpm 10 minutos», volumen 1 mL (mínimo 0,5 mL); condiciones de obtención «ayuno de 8 horas»; condiciones de transporte «muestra congelada»; criterios de rechazo «muestra hemolizada». Valores publicados: 0-15 µmol/L en «adultos, hasta 70 años» y 0-20 µmol/L en «adultos, mayores de 70 años». La ficha no declara el origen de esos límites ni fija un plazo máximo entre la extracción y el análisis. cdb.clinicbarcelona.org ↩ ↩² ↩³ ↩⁴

4. Hospital Universitario Río Hortega (Valladolid, Sacyl) — Cartera de servicios. Laboratorio de Análisis Clínicos, edición de 2020, 444 páginas. Ficha «Homocisteína» (p. 253), sección Proteínas, código HCY: unidades µmol/L, quimioluminiscencia, muestra «0-Plasma frío», contenedor «Bio-Tubo EDTA tapón morado 3,5 ml», tiempo de respuesta 8 días. Valores de referencia estratificados por sexo: hombres 5,46-16,2, mujeres 4,4-13,6 µmol/L, sin declarar su origen. La ficha no incluye apartado de variables preanalíticas ni criterios de rechazo, a diferencia de otras del mismo catálogo (p. ej. haptoglobina, p. 252). Menciona que «concentraciones muy elevadas de homocisteína en orina y en sangre significan que es probable que un niño presente una homocistinuria». saludcastillayleon.es (PDF) ↩ ↩² ↩³

5. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D, Dayer M. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017;8(8):CD006612. Quince ensayos aleatorizados y 71.422 participantes: sin diferencias frente a placebo en infarto de miocardio (RR 1,02; IC 95 % 0,95-1,10; 12 ensayos, N = 46.699) ni en mortalidad por cualquier causa (RR 1,01; 0,96-1,06), ambas con evidencia de alta calidad; reducción del ictus (4,3 % frente a 5,1 %; RR 0,90; IC 95 % 0,82-0,99; 10 ensayos, N = 44.224), también con evidencia de alta calidad. PubMed · DOI ↩ ↩² ↩³

6. Mostaza JM, Pintó X, Armario P, et al. — Estándares SEA 2022 para el control global del riesgo cardiovascular, artículo especial de la Sociedad Española de Arteriosclerosis, Clínica e Investigación en Arteriosclerosis 2022;34(2):130-179. Apartado «Indicación de pruebas especiales», p. 136, leído en el PDF que la propia SEA publica: «Algunos biomarcadores han sido ampliamente investigados como predictores del RCV (homocisteína, fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína, factores trombogénicos) y no han sido incorporados a la rutina clínica por no aportar información adicional relevante del RCV en un paciente concreto. En su conjunto, estos biomarcadores no tienen justificación clínica ya que no aumentan la capacidad predictora de episodios respecto del systematic coronary risk evaluation (SCORE) europeo». ⚠️ La SEA publicó el 25 de febrero de 2026 una edición 2026 de estos Estándares; su texto completo está alojado en un editorial de acceso restringido y no hemos podido leerlo, por lo que citamos y fechamos aquí la edición de 2022, la última que hemos podido verificar íntegra. se-arteriosclerosis.org (PDF) ↩ ↩² ↩³

7. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine, 2013;15(2):153-156. Guía de práctica del American College of Medical Genetics and Genomics: los metaanálisis recientes han desmentido la asociación entre hiperhomocisteinemia y riesgo coronario y entre el polimorfismo MTHFR y el tromboembolismo venoso; el test «tiene una utilidad clínica mínima y, por tanto, no debería pedirse como parte de una evaluación rutinaria de trombofilia». PubMed · DOI ↩ ↩²

8. BOE — Orden SND/356/2026, de 13 de abril, por la que se modifican los anexos I, II y III del Real Decreto 1030/2006 en relación con la información y vigilancia en salud pública, cribados prenatales, neonatales y de cáncer colorrectal (BOE núm. 96, de 20 de abril de 2026, disposición BOE-A-2026-8592; entrada en vigor al día siguiente de su publicación). Renombra el programa como «cribado neonatal de enfermedades congénitas en prueba de talón» y fija su lista en el apartado 3.3.1 del anexo I, con 21 entradas, en las que la homocistinuria (HCN) ocupa el 3.3.1.10 (ya presente antes de la reforma) y la acidemia metilmalónica con homocistinuria el 3.3.1.16.2. Las nueve incorporaciones de esta orden son la acidemia propiónica, la deficiencia primaria de carnitina, la deficiencia de acil-coA deshidrogenasa de cadena muy larga, las acidemias metilmalónicas, la acidemia isovalérica, la inmunodeficiencia combinada grave, la atrofia muscular espinal, la aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. boe.es (PDF) ↩ ↩²

9. Chen W, Feng J, Ji P, et al. Association of hyperhomocysteinemia and chronic kidney disease in the general population: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology, 2023;24(1):247. Once estudios (4 de cohortes y 7 transversales) y 79.416 personas; hiperhomocisteinemia definida como > 15 µmol/L; odds ratio agrupada de enfermedad renal crónica de 2,09 (IC 95 % 1,72-2,55). PubMed · DOI ↩

10. AEMPS — ficha técnica de Secalip 145 mg comprimidos recubiertos con película (fenofibrato, n.º registro 66861), sección 4.8 «Reacciones adversas», apartado «Exploraciones complementarias»: «Aumento de los niveles de homocisteina en sangre**». Nota al pie: «En el estudio FIELD, el aumento promedio en el nivel de homocisteína sanguínea en los pacientes tratados con fenofibrato fue de 6,5 μmol / l, y fue reversible al suspender el tratamiento con fenofibrato. El aumento del riesgo de eventos trombóticos venosos puede estar relacionado con el aumento del nivel de homocisteína. El significado clínico de esto no está claro». La misma advertencia figura en las fichas de las 19 presentaciones españolas de fenofibrato solo o combinado que la recogen. cima.aemps.es (PDF) ↩

11. Zhang N, Zhou Z, Chi X, et al. Folic acid supplementation for stroke prevention: A systematic review and meta-analysis of 21 randomized clinical trials worldwide. Clinical Nutrition, 2024;43(7):1706-1716. Veintiún ensayos y 115.559 participantes: el ácido fólico redujo el riesgo de ictus un 10 % (RR 0,90; IC 95 % 0,83-0,98); en los análisis por subgrupos el efecto se concentró en las zonas sin harina enriquecida o parcialmente enriquecida (RR 0,83; IC 95 % 0,75-0,93) frente a RR 1,04 en las zonas con enriquecimiento (P de interacción = 0,003). PubMed · DOI ↩ ↩²

12. Morris JK, Addor MC, Ballardini E, et al. Prevention of Neural Tube Defects in Europe: A Public Health Failure. Frontiers in Pediatrics, 2021;9:647038. Análisis de 35 registros EUROCAT en la UE-28: ningún país europeo aplicaba el enriquecimiento obligatorio de la harina con ácido fólico. PubMed · DOI ↩

13. MedlinePlus en español (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.) — Prueba de homocisteína. Fuente estadounidense en castellano, citada aquí como tal: recomienda ayuno de 8 a 12 horas, recuerda que la prueba rutinaria de cribado cardiovascular no está recomendada y afirma que «los estudios han mostrado que reducir los niveles de homocisteína no reduce el riesgo de ataque al corazón o accidente cerebrovascular», una formulación que sobre el ictus no coincide con la revisión Cochrane de 2017 citada más arriba. medlineplus.gov ↩

14. Cuadrado Mangas C, Álvarez González E, Pérez Milán F, et al. Trombofilia, complicaciones vasculares gestacionales, criterios de elegibilidad y consejo anticonceptivo. Progresos de Obstetricia y Ginecología (revista de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia), 2017;60(2):114-119. «La mutación de la enzima metil-tetra-hidrato-folato-reductasa (MTHFR), implicada en el metabolismo de la homocisteína, no ha demostrado relación con el riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), por lo que actualmente no se incluye en el concepto de trombofilia»; «la presencia de polimorfismos en la MTHFR en la población general es relativamente común […] pero tampoco representan un riesgo mayor de ETEV ni acarrea riesgos para el embarazo»; «actualmente no está recomendada la medida de los niveles de homocisteína ni la determinación de los polimorfismos de la metil-tetra-hidrato-folato-reductasa (MTHFR) (C677T, A1298C)». sego.es (PDF) ↩

15. Centre de Diagnòstic Biomèdic, Hospital Clínic de Barcelona — Estudio de los genes del metabolismo de la metionina y de la homocisteína mediante secuenciación masiva, sangre total (código tarifario 16355, LOINC 86205-2), prestación modificada el 29/01/2026. Secuenciación masiva (NGS); plazo de entrega 60 días; sangre total con EDTA, 3 mL; resultado en forma de «informe interpretativo». cdb.clinicbarcelona.org ↩

16. AEMPS — registro CIMA, búsqueda de texto completo en fichas técnicas (consultada el 26 de agosto de 2026). «Hiperhomocisteinemia» aparece en la sección 4.3 (contraindicaciones) de 150 medicamentos, y las 150 son anticonceptivos hormonales combinados (etinilestradiol o estradiol asociados a drospirenona, levonorgestrel, gestodeno, dienogest, desogestrel, etonogestrel, clormadinona, ciproterona, norelgestromina, nomegestrol o norgestimato); aparece además en la sección 4.4 de 151 fichas. Texto de referencia en la ficha técnica de Yasmin 3 mg / 0,03 mg comprimidos recubiertos con película (n.º registro 63576), sección 4.3: contraindicado ante «predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lupíco)»; la sección 4.4 la lista entre las «otras enfermedades asociadas a acontecimientos vasculares adversos». cima.aemps.es (PDF) ↩

17. Morris AA, Kožich V, Santra S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2017;40(1):49-74. Recomienda medir la homocisteína total plasmática en cualquier paciente cuyos rasgos clínicos sugieran el diagnóstico, y mantener la concentración por debajo de 100 µmol/L (las complicaciones son improbables por debajo de 120 µmol/L, pero los autores recomiendan el margen más estricto). PubMed · DOI ↩